Сюжет фильма «Дом большой мамочки 2» рассказывает о том, как ФБР-вец Тернер решил отстраниться от дел и больше времени посвятить семье. Тем более супруга его ждет малыша. Но внезапно ему сообщили об убийстве его напарника. Вероятнее всего, за преступлением стоят люди Фуллера, которого представители властей считают причастным к производству вируса для террористических группировок. Малкольм сразу же решает довести дело погибшего напарника до конца. А для этого ему вновь придется преобразиться и превратиться в Большую Мамочку, а после устроиться на работу в дом главного подозреваемого.