Главные герои мультфильма «Южный Парк: После COVID’а» - ученики средней школы Кенни, Стэн, Картман и Кайл. Друзья постоянно попадают в курьезные нелепые ситуации, выбраться из которых порой довольно-таки сложно. Мальчишки живут в маленьком городке в штате Колорадо, где чуть ли не каждый день находят себе проблемы. Однако, благодаря собственной сообразительности и хитрости, Кенни, Стэн, Картман и Кайл всегда выходят сухими из воды. Что случилось с главными героями, которые пережили пандемию коронавируса? Стэн, Кайл, Картман и Кенни смогли выжить, но никогда они не будут прежними.