В центре сюжета комедийного фильма «Заклятые друзья» - два следователя, которые работают в полицейском отделе одного маленького городка. Главный местный сыщик Попеску и его напарник и лучший друг Охламонов не знают, что такое серьезные дела. Все их расследования – это мелкие кражи, пьяные драки, семейные разборки и другая мелочь, которая обычно происходит в маленьких российских городах. Все меняется, когда в городе происходит жестокое убийство, потом - второе и третье. Следователь Попеску понимает, что у них завелся маньяк, вот только своими силами эту проблему он разрешить не сможет. Для расследования убийств в городок приезжает опытный московский следователь. Столичный гость пытается найти убийцу, а Попеску с Охламоновым своими нелепыми действиями только мешают ему.